为什么免疫疗法对这类肺癌更有效?

栏目: 社会万象 编辑:侠客 时间:2019-01-22 19:02

希望越来越多肺癌能成为慢性病。... 文| 菠萝 中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常务委员 (一) 肺癌是中国癌症中的第一杀手,无论发病人数还是死亡人数都排第一。 但并不是所有的肺癌都

希望越来越多肺癌能成为慢性病。...



文| 菠萝

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常务委员

(一)

肺癌是中国癌症中的第一杀手,无论发病人数还是死亡人数都排第一。

但并不是所有的肺癌都一样。首先早期和晚期是不同的,而即使都是晚期肺癌,它也不是一种病,而是很多种不同疾病的组合。按照显微镜下的形态来区分(也叫病理分型),肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,而非小细胞肺癌又可以进一步分为鳞癌,腺癌和大细胞癌。



肺鳞癌是很常见的一种肺癌亚型,占了所有肺癌的30%左右。同时,它也是一种非常特别的亚型。

  • 它和吸烟密切相关,90%以上的鳞癌患者都是吸烟者(不吸烟的以腺癌为主)。
  • 它突变基因中TP53、FGFR、DDR2较多,而很少有EGFR或ALK突变,因此腺癌治疗中主流的EGFR和ALK靶向药物对它基本无效,以往几乎只有化疗这个选择。
所以,我一直呼吁大家戒烟。因为它不仅会导致肺癌,而且还经常导致一种不太好治疗的肺癌。

但三十年河东,三十年河西。

虽然肺鳞癌从靶向药受益不大,但随着肿瘤免疫治疗,尤其是PD1抑制剂药物的横空出世,肺鳞癌却成为了整体响应最好的肺癌亚型之一!

今天我们就一起看看肺鳞癌的免疫治疗数据,以及为啥它对免疫治疗响应比较好。

(图:显微镜下的肺鳞癌)

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(二)

大家如果去看有关肺癌的免疫治疗临床试验,就会发现,无论是O药还是K药,鳞癌经常被单独拿来研究。

比如,2015年的一篇经典《新英格兰医学杂志》文章就公布了O药(Nivolumab,中文名欧狄沃)针对肺鳞癌的二线治疗结果。

在已经对一线化疗耐药的肺鳞癌患者中,使用O药的效果显著优于二线化疗,患者死亡风险下降了41%。最重要的指标,是生存期的区别。中位生存期,O药是9.2个月,化疗是6个月。在一年的时候,O药组有42%的患者还活着,而化疗组只剩下了24%。

这些数据都毫无争议地证明了,免疫疗法对肺鳞癌有效,而且确实能延长患者寿命。

这文章中还有个数据值得关注,就是在针对肺鳞癌的治疗中,似乎无论PD-L1蛋白表达量如何,患者都可以明显受益。这和其它肺癌类型,尤其是腺癌看起来不太一样。

从下图可以看出,无论用1%,5%还是10%作为分界线,各个亚组的鳞癌患者都是受益的。

无独有偶,今年公布的K药和化疗组合一线治疗肺鳞癌的结果也是阳性的。

而且仔细分析后,也同样发现无论癌细胞是否表达PD-L1,免疫疗法都是有效的。

(三)

问题来了,为什么PD1类免疫治疗对肺鳞癌的效果好呢?

最主要的原因之一,就是前面讲的:90%的肺鳞癌都是抽烟的产物!

是的,虽然我不想鼓励大家抽烟,但抽烟导致的非小细胞肺癌,确实更有可能从免疫治疗中获益。

为什么呢?

吸烟肺癌患者对免疫疗法响应比较好,和他们对靶向药物响应不好的本质原因其实一样,那就是:抽烟导致的肺癌基因(DNA)突变多,比较混乱!

无论是否吸烟,肺癌都是基因突变和免疫逃逸的产物。随着基因测序的普及,科学家第一次系统性地对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA,发现了令人震惊的结论:

虽然癌症表面看起来相似,但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者中的10倍还多!不吸烟或偶尔吸烟者的肺癌基因平均突变数是18,最多的一个也仅是22个,而长期吸烟者的平均基因突变数是209,最多的一个吸烟病人高达1363!

吸烟者肺癌之所以突变多,有两个主要原因:

第一,烟雾中含有超过50种强致癌物质,能直接诱导基因突变。

第二,烟雾对肺部的损伤很大,会导致组织坏死,人体本身的能力会努力去修复这样的组织,主要办法就是诱导干细胞生长分裂,产生新细胞来弥补坏死组织,长期吸烟就会产生反复的“破坏-修复-破坏-修复”。任何一次干细胞的生长分裂都有产生突变的可能性,因此这种长期的破坏-修复循环会积累大量的基因突变。

很多事情都是双刃剑!基因突变多的肿瘤在面对不同类型药物的时候,出现了截然不同的反应:

  • 对直接杀伤癌细胞的药物,比如化疗和靶向药物,容易出现耐药。因为肿瘤细胞基因突变越多,越容易进化出抗药性!
  • 对激活免疫系统的药物,比如PD1抑制剂,响应可能更好。因为肿瘤细胞基因突变越多,长得和正常细胞差别越大,越容易被激活的免疫细胞识别!
这并不是理论,2014年底,几乎同时,3篇《自然》,1篇《新英格兰医学杂志》的顶级研究文章发表,从不同角度证明了PD1免疫疗法对突变基因数量多的癌症效果更好!

(图:两个免疫细胞正在攻击癌细胞)



(四)

看到这里,或许有人忍不住会问:“一位不吸烟的肺癌患者,能否立刻开始吸烟,提高基因突变数量,从而增加免疫治疗起效的可能性?”

这是一个很有趣的问题,答案是:千万别!

第一,除了癌症,吸烟可能对患者和身边家人带来的各种健康危害,比如肺部疾病,心血管疾病等。

第二,吸烟导致肺癌的基因突变多,并不是短期产生的,而是多年积累,缓慢进化出来的,所以临时抱佛脚抽烟,是无法“制造”出高突变的肺癌的。

第三,过往大量数据显示,吸烟癌症患者更容易复发,治疗更容易出现各种副作用并发症。

毫无疑问,免疫治疗是送给吸烟肺癌患者的礼物,让这些以往治疗效果很差的人有了新的希望。但如果以往不吸烟,即使不幸得了肺癌,也千万不要开始,因为并没有证据显示有任何好处。

科学在快速进步,希望越来越多肺癌能成为慢性病。

致敬生命!

参考文献:

1:Genetic Changes in Squamous Cell LungCancer: A Review. J Thorac Oncol. 2012 May; 7(5): 924–933.

2:Nivolumab versus Docetaxel in AdvancedSquamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-135

3:Pembrolizumab plus Chemotherapy for SquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Sep 25.

4:Genetic basis for clinical response toCTLA-4 blockade inmelanoma. N Engl JMed. 2014 Dec 4;371(23):2189-99.

5:Predictive correlates of response to theanti-PD-L1 antibodyMPDL3280A in cancer patients.Nature.2014 Nov27;515(7528):563-7

6:Predicting immunogenic tumour mutationsby combining mass spectrometry andexome sequencing. Nature. 2014Nov27;515(7528):572-6

7:Checkpointblockade cancer immunotherapytargets tumour-specific mutant antigens.Nature. 2014 Nov 27;515(7528):577-81

来源:菠萝因子



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